Gestire il network di segnali cellulari implicati nelle malattie età correlate

 

E’ possibile con l’attività Fisica gestire il network di segnali cellulari implicati nelle malattie età correlate??? ( Cancro,neurodegenerazione,obesità,malattie del metabolismo,invecchiamento,BPCO,angiogenesi).

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Spesso siamo portati a pensare che l’ipertrofia muscolare incrementa esclusivamente in seguito a mechanical factors, ma durante l’allenamento volontario e condizioni più sperimentali l’effetto potrebbe essere esclusivamente attribuito a differenze di segnale elettrico.

E’ stato dimostrato, nei muscoli di ratto stimolati in vivo in anestesia profonda con identici modelli di attività elettrica,  le contrazioni isometriche hanno indotto due volte di più ipertrofia rispetto alle contrazioni con il 50-60% della forza isometrica. Il numero di mionuclei e i livelli di RNA di miogenina e fattore regolatore miogenico 4 sono stati aumentati con carico elevato, suggerendo che l’attivazione delle cellule satellite è meccano dipendente.

D’altro canto, l’allenamento induce un grande cambiamento nella distribuzione del tipo di fibra da tipo 2b a 2x e che era indipendente dal carico, indicando la contrazione elettrica piuttosto che segnali meccanici. RAC-α serina / treonina proteina-chinasi (Akt) e proteina ribosomale S6 chinasi β-1 (S6K1) non erano significativamente e differenzialmente attivate ​​dal carico, suggerendo che le differenze tra i fattori meccanici non sono importanti per l’attivazione della Akt / target della rapamicina nei mammiferi / percorso S6K1.

La molecola transmembrana syndecan-4 implicita nell’ipertrofia da sovraccarico, del muscolo cardiaco non è stata dipendente dal carico, suggerendo che “mechanosignaling” nel muscolo scheletrico è diverso.

Per gli specialisti del settore ricordiamo brevemente i tipi di fibre e la loro funzione.  Le fibre muscolari sono a grandi linee categorizzate in due tipi: Type I e Type II.

Type I slow-twitch (contrazione lenta) sono resistenti alla fatica, quindi adatte per le attività che richiedono endurance muscolare locale. Tuttavia la tensione di picco richiede approssimativamente – 110ms per  raggiunge queste fibre, limitando cosi la loro capacità nella produzione di forza massima.

Type II fast-twitch (contrazione rapida) servono come controparte alle fibre di tipo I. Queste ultime possono raggiungere il picco di tensione in meno della metà del tempo – 50ms rendendoli ideali per forza o potenza. Perciò esse si affaticano velocemente  ed hanno una capacità limitata  per portare la nostra attività a richiedere alti livelli di endurance muscolare.

Fast Twitch Fibers: appaiono al microscopio di colore bianco mentre Slow Twitch Fibers appaiono rosse come risultato al grande contenuto di mioglobina e capillarità. Il buon contenuto di questi ultimi contribuisce ad avere una grande capacità ossidativa  comparandole alle fibre veloci.

Sommario dei tipi di fibre caratteristiche dei gruppi muscolari primari.

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Tipi di fibre muscolari sono ulteriormente  distinte in predominantemente isoforme espresse di miosina a catena pesante, conosciute come Tipo I – Tipo IIa – Tipo IIx.

Altre severe forme sono state identificate con caratteristiche colorazioni incluse Ic – IIc – IIac e IIax.

Da un punto di vista pratico la isoforma C è compresa meno del 5% del muscolo umano e questo ha un impatto minimo sul totale cross-sectional area.

Cerchiamo adesso di comprendere cos’è la proteina ribosomiale S6 chinasi Beta-1 (S6K1). Ricordiamo che è effettore estensivo del TORC1 e possiede molti  ruoli ancora indefiniti.

TORC1 [TOR (target of rapamycin) complex 1], funziona come un sensore ambientale integra segnali derivati da diversi stimoli ambientali per promuovere anbolizzanti e inibire funzioni cellulari cataboliche.

mTORC1  fosforila e attiva S6K1 e S6K2,

Studi negli ultimi dieci anni hanno scoperto un numero di substrati S6K1 aggiuntivi, rivelando più livelli in cui l’asse mTORC1-S6K1 regolamenta la fisiologia cellulare.

  • L’ASSE  mTORC1-S6K1 : 
  • controlla i processi cellulari fondamentali,
  •  trascrizione,
  • traduzione,
  • sintesi di proteine ​​e lipidi,
  • la crescita cellulare / dimensione e il metabolismo cellulare.

Anche se la nostra comprensione del ruolo di mTORC1-S6K1 segnalazione in fisiologia rimane nella sua infanzia, le prove indicano che questa segnalazione controlli gli assi, almeno in parte, dell’omeostasi del glucosio, la sensibilità all’insulina, il metabolismo degli adipociti, massa corporea e bilancio energetico, il tessuto e le dimensioni degli organi , l’apprendimento, la memoria e l’invecchiamento.

mTORC1 Pathway e Biologia

La capacità della cellula di sentire e rispondere alla disponibilità dei nutrienti attraverso la crescita e la stasi è una delle caratteristiche dell’invecchiamento e malattie associate. mTORC1  è il sensore principale e integratore di risposta cellulare alla disponibilità di nutrienti, e attivazione di disregolazione, mTORC1 è al centro di molti processi patologici legati all’età.

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Il percorso mTORC1 e di fondamentale funzione per la crescita cellulare

Il percorso mTORC1 gioca un ruolo fondamentale nel sano funzionamento cellulare e nella crescita. mTORC1 integra molteplici segnali che derivano da cambiamenti dinamici nell’ambiente extracellulare, molti dei quali sono legati alla disponibilità di nutrienti soprattutto  aminoacidi utilizzati dalla cellula come macchinario di biosintesi della per la crescita  e la funzione.

All’interno del percorso mTORC1, aminoacidi svolgono un ruolo specifico e critico di segnalazione, che serve come spunto fondamentale, che dirige la cellula :

  • crescono (quando i livelli di nutrienti sono abbondanti), o
  • “Riciclaggio” avviare un processo ben controllato e sistematico di autofagia,   (durante una scarsità di nutrienti),  alcuni componenti cellulari vengono suddivisi in elementi di base, tra cui gli amminoacidi, per mantenere l’integrità biosintetica della cellula.

mTORC1 regola sia la crescita cellulare che l’autofagia attraverso la sua attività di chinasi, soprattutto in risposta alla disponibilità di aminoacidi.

mTORC1 segnalazione e nutrienti

La Segnalazione di nutrienti è la capacità delle cellule di percepire e rispondere alla disponibilità di aminoacidi, glucosio, e altre biomolecole per consentire la normale funzione cellulare e la sopravvivenza. In particolare, gli aminoacidi i mattoni delle proteine, sono i nutrienti che sono più direttamente collegate alla crescita cellulare mediata da mTORC1.

Variando disponibilità di nutrienti che le cellule richiedono  per rilevare e comunicare tra di loro e rispondere rapidamente ai cambiamenti nell’ambiente per consentire la normale funzione e la sopravvivenza cellulare. Quando i nutrienti, quali aminoacidi sono abbondanti, le cellule rispondono aumentando la loro capacità di crescita biosintetica, anche mettendo proteine e altri componenti necessari per la normale funzione cellulare e / o aumentare la loro dimensione o numero. Viceversa, quando i nutrienti sono scarsi, le cellule rispondono attivando il loro biosintetico processo di “riciclaggio”, noto come autofagia  un processo che degrada strutture cellulari come le proteine per generare i mattoni necessari per mantenere la sopravvivenza e la funzione cellulare.

I segnali che regolano il percorso mTORC1 possono essere eccessivamente attivati ​​o soppressi sotto dei livelli sani, contribuendo così alla genesi e progressione di una serie di malattie.
  • Eccessiva attivazione delle attività mTORC1 in risposta ad una maggiore disponibilità di nutrienti o come risultato di errori genetici nella via e attivazione di mTORC1 conseguente a maggiore attività biosintetica, tra cui lo stato di sintesi-proteica  collegato ad una vasta gamma di malattie legate all’età, comprese malattie  metaboliche , autoimmuni e malattie neurodegenerative, così come la funzione immunitaria viene soppressa e altre  diverse malattie rare.
  • L’attività mTORC1 ridotta è stata collegato a malattie dell’invecchiamento che coinvolgono la crescita del muscolo scheletrico e della funzione, tra cui la perdita muscolare legata all’età, o sarcopenia; cachessia associata a malattie legate all’età come il cancro; broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO); e di insufficienza cardiaca in cui la ripartizione del muscolo supera la sua crescita.

Disregolazione di  questo asse di segnalazione contribuisce a diversi stati di malattia, una migliore comprensione della regolazione S6K e funzione all’interno delle reti di segnalazione mTOR può consentire lo sviluppo di nuove terapie.

 

Riferimenti Bibliografici

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